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CAR-T医疗肿瘤的毒副反应及医疗对策
通告人:李伯言 文章来源:转载 创新时间:2017-01-19

CAR-T医疗肿瘤的毒副反应及医疗对策

嵌合抗原受体T细胞(chimeric antigen receptorT cell,CAR-T)书法是将自体T细胞加工并发表相关嵌合抗原受体(chimeric antigen receptor,CAR)之后,回输肿瘤患者,杀伤抗原相关肿瘤细胞的一种时髦治疗手段。时下关于CAR-T细胞治疗的临床研究主要集中在难治性复发急性淋巴细胞白血病(a—cute lymphoblastic leukemia,ALL)和慢性淋巴细胞白血病( chronic lymphoblastic leukemia,CLL)等血液系统肿瘤[1-5]胰腺癌及肺癌等实体肿瘤中也有相应的根基或前期临床研究[6-9]。免疫相关毒副反应是CAR-T细胞治疗肿瘤临床试验的难关,对伊预防、控制及随访监测均存在较多问题有待解决,本文将这个为重点切入点,构成多师CAR-T医疗和研讨单位及本中心前期临床经验,探索CAR-T医疗相关毒副反应的治疗对策。

 

1、CAR-T细胞疗法的考古学毒性

 

CAR-T细胞疗法毒性反应的第一潜在国有制包括:CAR-T细胞攻击共表达肿瘤抗原的正常化组织或器官,例如抗CD19的CAR-T细胞攻击损伤健康B细胞,甚至可导致B细胞耗竭。[10-11]在一些不可预知的情况下,即使未发表CAR-T细胞的靶抗原,若正常组织所带细胞表面标记与靶抗原存在结构或序列的组成部分相同(或相似),CAR-T可以通过交叉反应机制损伤健康组织[12];CAR-T输注或化疗预处理造成的浮躁过敏反应和肿瘤细胞大量死亡之后引起肿瘤溶解综合征( tumor lysis syndrome,TLS)[13-14];淋巴细胞在诊治后大量无、溶解并释放大量细胞因子所造成的细胞因子释放综合征( Cytokine releasesyndrome,CRS)[1,15-17];CAR-T细胞输注后由于CRS及其它不明原因造成的神经毒性[5,18];基因治疗的载体(慢病毒等)穿过插入突变机制,可能引起人体内自发复制、增殖并导致第二肿瘤的发生[19]。

 

1.1、脱靶效应( off target effect)

CAR-T细胞的靶抗原往往也稳定水平上发表于健康组织及器官表面,所产生之交叉免疫杀伤效应可以通过严格筛选靶抗原加以控制,但还无法完全避免[20]。在转移性肾癌CAR-T的临床试验中,病人在输注自体CAR-CAIX细胞后发生严重黄疸,肝脏穿刺活检结果表现在胆道周围有明确的T细胞浸润,指导发生了胆管炎,使用免疫组化染色发现在T细胞浸润区域之胆管上皮有较高的CAIX发挥,故而揭示了CAR-CAIX细胞对健康组织的损害机制[21]。另外,在CAR-Her-2临床试验中,转移性结直肠癌患者在输注细胞后,发生了急性肺水肿,并最终死于呼吸衰竭,剖析他根本原因是CAR-T细胞攻击了一部分表达Her-2的正常化肺组织[22]。

 

CAR-T细胞的这种损伤机制与抗原有关,除评估所选取抗原在肿瘤部位及全身分布的性状外,还需在开展治疗前试验时对病人进行严格管理。

 

1.2、CAR-T对非靶抗原的交叉毒副反应

 

在T细胞受体疗法( TCR-T)的临床试验中已经证实,即使靶抗原不同于健康组织抗原,一些序列或结构上的危害性也有可能触发交叉免疫反应[23-25]。尽管目前在CAR-T医疗的临床试验中还未有类似报道,但基于两种医疗技术相似性,收到CAR-T细胞治疗患者也有发生交叉毒副反应的秘密风险。

 

1.3、过敏反应及TLS

 

Maus等[26]在对胸膜间皮瘤患者进行CAR-T医疗的临床试验中,察觉一位接受过多次自体CAR-me-sothelin输注的病人,在先后3先后输注结束之后1 min内,出现严重的过敏反应,导致心脏骤停。未接到过化疗的肿瘤患者进行CAR-T细胞输注后,一些患者出现了TLS[10],表明此类TLS与化疗无强烈关系。

 

1.4、细胞因子释放综合征

 

在CAR-T输注及预处理过程中,机体免疫细胞大量无、溶解,导致细胞因子被大量释放,故而引起全身免疫风暴,即CRS。时下对CRS诊断的治疗共识包括:(1)接轨发热(>38℃)超过3d;(2)两种细胞因子最大倍增数≥75倍,或一种细胞因子最大倍增数≥250倍;(3)至少有一种治疗毒性症状出现,包括低血压、低氧血症( SO.<90%)、神经系统症状(振奋状态改变、思想迟钝、抽搐等)。

 

CRS所涉及的细胞因子主要包括IL-6、IFN一TNF、IL-2、IL-8和IL-10等[10,14,27-28]。Kochenderfer等[15]对一名患者输注抗CD19 CAR-T细胞之后,服务性反应的不得了程度与血清中IFN一γ及TNF的水准相关。另外,也有相关文献[3,18,29]报道肿瘤负荷与CRS的水准相关。从而,在CAR-T输注前开展治疗评估对病人CRS控制及展望判断具有关键意义。

 

但眼下基于血清细胞因子水平检测的CRS评估体系尚有待完善[30]。CRS对病人造成的影响是多地方的,其中高热寒战[1,5,10,27]、低血压[2,5]、灵魂输出功能减退[27-28,31]、缺水与肺水肿[2,5,27]、转氨酶及胆红素异常[14,15,32]、浮躁肾损伤[29,33]、贫血[4,33]、凝血功能异常[1,13,29]、B细胞成熟障碍[1,11,15]及神经功能障碍[4,13,29]。是较为普遍的CRS竞争性毒副反应(表面1)。

 

时下一般使用CTCAE V 4.0专业界定免疫治疗所造成CRS竞争性不良事件[34],但制定该标准的前期目的是专业单克隆抗体输注后急性毒性反应的拍卖,并非绝无仅有针对CAR-T细胞治疗。随着相关临床试验的升华,近期来各研究中心也提出了部分更适于CAR-T医疗后CRS的评分标准,如Davila等[2]谈起将检验指标与临床体征相结合的CRS分级制度,并定义了sCRS( sevier CRS)的定义,时下已经把很多CAR-T医疗中心所运用。Porter等[13]和Lee等[27]也分别基于CTCAE评说系统,谈起了规范化T细胞疗效评估的CRS评说系统。穿过比较以上三种分级标准,察觉CAR-T相关CRS与其他免疫治疗后的CRS影响具有许多相似点,可加以参考,但未能随意套用,计划并实行CAR-T临床试验及医疗的治疗医学中心需在当前临床经验基础上形成共识并制定指南。

 

2、毒副反应的预防与处理

2.1、输注CAR-T细胞前的预防措施

 

在CAR-T细胞输注前,必须对肿瘤本身及患者一般情况进行宏观评估,马耳他国家癌症研究院( NCI)对CAR-T细胞输注患者制定了严峻的入组标准(表面2)。

 

对于肿瘤负荷较大的病人,尤其是已犯下骨髓的ALL及全身淋巴结广泛受累的非霍奇金淋巴瘤(non Hodgkin§lymphoma,NHL)病人,研究者在化疗或CAR-T输注前可利用别嘌呤醇等预防TLS的出现[35]。

 

在输注CAR-T未来1 h内,如无强烈禁忌证,可预防性给予布洛芬预防感冒、苯海拉明及异丙嗪抗过敏和镇静;在输注前做好保暖措施,以防止和减轻CAR-T浮躁输注反应。

 

2.2、输注CAR-T细胞后常见毒副反应防治

 

根据NCI的阅历,肿瘤患者接受CAR-T细胞输注后需至少住院观察9d,并开展精雕细刻的血液动力学监测[36]。在住院期间,可每4h记录体温、通货膨胀率、呼吸、血压,如心率持续高于115先后/min,可提高监测频率(1先后/2 h);每2d监测血常规,关爱血细胞代谢情况;这天检测血尿酸、IL-6等细胞因子及C影响蛋白,评估肾功能及体内炎性反应情况。

 

针对发热,通常采用非固醇类抗炎药( non ster-oidal anti-inflammatory drug,NSAID)及物理降温措施控制。尽管在大部分CAR-T临床试验中,糖皮质激素及NSAID经常被用于炎症控制,但有研究者认为,糖皮质激素会影响CAR-T细胞的力量,应避免使用;而对于NSAID,出于他有出血、胃黏膜损伤及肾功能损伤等并发症的可能性,也应严谨使用。粒细胞缺乏症患者如果出现高热症状,最先考虑感染并按照相关临床路径进行治疗。出于CRS及感染均可产生发热症状,从而在诊治治疗时需检测细胞因子水平加以鉴别。

 

CAR-T输注后出现的CRS竞争性低血压必须引起重视并开展早期处理,补液治疗(5%葡萄糖生理盐水或右旋糖酐)最为直接,但在产量复苏时需考量血管渗出及肺水肿的可能性,并搞好相应应急预案。对于非容量不足的低血压患者,需予血管活性药物升压治疗。

 

对于普通接受CAR-T医疗的病人,在输注前应全面心电图、超声心动图及肌钙蛋白的探测以制定基线标准,随着输注的进展,原则上每2~3 d检测1先后,对于出现明显低血压,需予血管活性药物维持血压,甚至需进入ICU的病人,细心监测血流动力学变化是必不可少的。CAR-T输注造成的单纯或多种血细胞减少,需进行成分输血或补相应血细胞生长因子(EPO、TPO等)。如果中性粒细胞计数少于0.5×l09/L,应运用粒细胞集落刺激因子(如非格司亭),直到绝对计数大于1.5×l09lL;如果出现血红蛋白低于80 g/L或者血小板低于20×l09/L的状态,需进行成分输血;如出现APTT时光延长大于正常值的2倍,输注新鲜冰冻血浆也是关键的一手,如血浆纤维蛋白原低于10 mg/L,需输注冷沉淀。

 

2.3、用于防治CRS的中药材

 

2.3.1  举珠单抗( tocilizumab)  举珠单抗是IL-6受体(IL-6R)抑制剂,治疗常用于临床风湿免疫性疾病[37-38],出于他对IL-6升高型CRS影响的优秀控制作用[2,13],时下也表现CAR-T医疗的公用药。

 

在ALL、淋巴瘤和一部分实体瘤的医疗中,尽管托珠单抗有造成疾病完全复发的风险[1,29],但人家可能确实具有削弱CAR-T细胞疗效强度及持续时间之企图。Lee等[27]认为,顶患者CRS大于3除时,在肯定IL-6水平明显高于基线后,人均应运用托珠单抗。时下托珠单抗之采用剂量一般为4~8 mg/kg,如果起始剂量尚未能改善CRS,可进一步加大剂量或与糖皮质激素等药品联合利用[27]。

 

NCI谈起了以特定血流动力学变化及器官功能指标作为使用托珠单抗之指征,只是可以优化对CRS的左右,还有待探讨[36],现实行使办法为:4—8mg/kg,筋络输注时间大于1 h;如必要,可再次使用4~8 mg/kg存量,总储量不超过800 mg。另外,出于血脑屏障的生活,举珠单抗对于改善CRS神经毒性效果不好[27]。

 

2.3.2  依那西普( etanercept)   TNF-αCRS的另一主要细胞因子,在CAR-T输注前后对伊进行要引起重视[10,39]。依那西普通过与TNF-a构成,阻断后者与TNF-a受体的杂交,故而抑制TNF-a发挥生物学功能。

 

尽管目前尚无规范的临床试验探讨依那西普对于CRS的抑制作用,但依据一些肿瘤中心的治疗使用经验(尚未发表),依那西普可以在稳定水平上自制TNF-a竞争性CRS,现实行使指征及用量还需进一步总结。

 

2.3.3  皮质醇类药物及其它制剂  皮质醇类药物已把证实对CAR-T输注后CRS相关毒性有抑制作用[28-29],但也阻断了CAR-T细胞的杀瘤效赳[2,18]。各CAR-T临床试验中心关于皮质醇类药物的送药指征及方案各不相同,NCI提议仅在托珠单抗无法控制的CRS出现时,可给予甲基强的松龙1N2mg/( kg.12 h)[36]。其它免疫抑制药物如司托西单抗和阿那白滞素等也表现备选药物考虑用于CRS,但尚无法给出最优化方案[27,40]。

 

2.4、神经系统毒副及应之拍卖

 

CAR-T所产生神经毒性的治疗处理较为复杂。出于托珠单抗分子量较大,很难通过血脑屏障,从而对中枢神经系统毒性的医疗作用较弱;相反,IL-6可通过血脑屏障与其中枢受体相结合,故而造成深重的神经功能障碍,从而如果在不适宜的时光使用托珠单抗,名将导致外周IL-6受体饱和,进而升高血清中游离的IL-6水平,强化神经系统毒性[41-42]。对于严重神经系统毒性反应,应全面脑脊液检查,出于地塞米松具有得天独厚的纲领性,一般说来被列为首选用药[43]。顶出现明显中枢神经系统毒性反应( >3除)或产生癫痫时,给予地塞米松10 mg/6 h,直到给予8个等同剂量并且毒性反应强烈改善(<1除),并及时与神经内科医师协同诊治,对于出现癫痫的病人需立即抗癫痫治疗[36]。

 

2.5、监测CD19+B细胞功能

 

甭管在住院期间还是出院后门诊随诊,收到抗CD19 CAR-T医疗患者均需进行B细胞检测,B细胞成熟障碍也往往伴随着低γ球蛋白血症。这种抗体分泌能力障碍,通常可利用静脉输注丙种球蛋白的方法取代治疗[13]。NCI提议若患者血清中IgG低于40 mg/L,名将给予静脉补充。

 

3、结束语

 

时下CAR-T细胞治疗尚处于临床试验阶段,在技巧科研、细胞制备及医疗应用各个环节还生活不少问题亟待解决,如何运用并提高该项新技术,要求不断地创新和总结。CAR-T细胞治疗所产生毒副反应的个人差异较大,从而临床处理应做到精心监测、适时发现、增强支持及合理用药;在此基础上,需进一步制定临床参考路径及医疗指南。相信未来随着CAR-T医疗作用及毒副反应发生之私有制逐渐把阐明,使用CAR-T细胞治疗肿瘤的背景将更加广泛。

 

来源:神州肿瘤生物治疗杂志/吴晨 蒋敬庭 

 

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